Новости
хирургии
Журнал включен
в систему цитирования Scopus



2017 г. №2 Том 25

ОБЗОРЫ

DOI: https://dx.doi.org/10.18484/2305-0047.2017.2.183   |  

А.Т. ЩАСТHЫЙ, С.А. СУШКОВ, О.Д. МЯДЕЛЕЦ, Е.И. ЛЕБЕДЕВА

ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАHИЯ КЛЕТОЧHОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕHИИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕHИ

УО «Витебский государственный медицинский университет», г. Витебск,
Республика Беларусь

В обзоре представлен мировой опыт, отражающий достижения в области изучения возможности использования стволовых клеток в лечении ряда патологических процессов печени, а также проблемы и перспективы развития этого направления медицины. Клиническое применение стволовых клеток для лечения заболеваний печени находится на начальном этапе. Существует еще слишком много проблем, требующих тщательного изучения. Одна из основных задач – поиск оптимального источника клеток. К приоритетным задачам относятся также оптимизация методик криохранения. Актуальной проблемой остается плохая приживаемость клеток и элиминация их иммунной системой в течение нескольких месяцев после трансплантации. Нет единого мнения по поводу количества трансплантированных клеток, путей и кратности их введения, адъювантной терапии цитокинами и ростовыми факторами для получения оптимального результата. Механизм дифференцировки в гепатоцитарном направлении остается недостаточно изученным и дискуссионным. Существует проблема безопасности, связанная в частности с возможным развитием фиброза при участии трансплантируемых клеток, что может усугубить течение заболеваний. Несмотря на отсутствие прямых доказательств, существует настороженность относительно рисков онкогенной трансформации мезенхимальных стволовых клеток, так как эти клетки обладают высокой способностью к самообновлению, сходной с таковой у опухолевых клеток. Отсутствует оптимальный метод визуализации пересаженных клеток. Решение этих проблем требует проведения кропотливых научных исследований, в том числе в лабораторных условиях in vitro и в условиях эксперимента. Обзор характеристик различных типов стволовых клеток может служить отправной точкой для исследователей, работающих в бурно развивающейся инженерии стволовых клеток и клеточной терапии.

Ключевые слова: печень, регенерация, дифференцировка, стволовые клетки печени и внепеченочного происхождения
с. 183-193 оригинального издания
Список литературы
  1. Ezquer F, Bruna F, Calligaris S, Conget P, Ezquer M. Multipotent mesenchymal stromal cells: A promising strategy to manage alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2016 Jan;22(1):24-36. doi: 10.3748/wjg.v22.i1.24.
  2. Collin de l’Hortet A, Takeishi K, Guzman-Lepe J, Handa K, Matsubara K, Fukumitsu K, et al. Liver-regenerative transplantation: regrow and reset. Am J Transplant. 2016 Jun;16(6):1688-96. doi: 10.1111/ajt.13678.
  3. Zhou Q, Li L, Li J. Stem cells with decellularized liver scaffolds in liver regeneration and their potential clinical applications. Liver Int. 2015 Mar;35(3):687-94. doi: 10.1111/liv.12581.
  4. Tsolaki E, Yannaki E. Stem cell-based regenerative opportunities for the liver: State of the art and beyond. World J Gastroenterol. 2015 Nov;21(43):12334-50. doi: 10.3748/wjg.v21.i43.12334.
  5. Wang B, Zhao L, Fish M, Logan CY, Nusse R. Self-renewing diploid axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver. Nature. 2015 Aug;524(7564):180-85. doi: 10.1038/nature14863.
  6. Урываева ИВ. Стволовые клетки в регенерации печени. В кн: Пальцев МА, ред. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Москва, РФ; 2009;2. с. 211-253.
  7. Navarro-Alvarez N, Soto-Gutierrez A, Kobayashi N. Hepatic stem cells and liver development. Methods Mol Biol. 2010;640:181-36. doi: 10.1007/978-1-60761-688-7_10.
  8. Chen YH, Chen HL, Chien CS, Wu SH, Ho YT, Yu CH, et al. Contribution of mature hepatocytes to biliary regeneration in rats with acute and chronic biliary injury. Plos One. 2015 Aug;10(8):e0134327. doi: 10.1371/journal.pone.0134327. eCollection 2015.
  9. Петракова ОС, Черниогло ЕС, Терских ВВ, Калистратова АВ. Использование клеточных технологий в лечении патологий печени. Acta Naturae. 2012;4(3):18-33.
  10. Tanimizu N, Mitaka T. Re-evaluation of liver stem/progenitor cells. Organogenesis. 2014 Apr-Jun;10(2):208-15. doi: 10.4161/org.27591.
  11. Hu C, Li L. In vitro culture of isolated primary hepatocytes and stem cell-derived hepatocyte-like cells for liver regeneration. Protein Cell. 2015 Aug;6(8):562-74. doi: 10.1007/s13238-015-0180-2.
  12. Zhang W, Chen XP, Zhang WG, Zhang F, Xiang S, Dong HH, et al. Hepatic non-parenchymal cells and extracellular matrix participate in oval cell-mediated liver regeneration. World J Gastroenterol. 2009 Feb;15(5):552-60. doi: 10.3748/wjg.15.552.
  13. Martinez-Palacian A, del Castillo G, Suarez-Causado A, Garcia-Alvaro M, de Morena-Frutos D, Fernandez M, et al. Mouse hepatic oval cells require met-dependent PI3K to impair TGF-b-induced oxidative stress and apoptosis. Plos One. 2013 Jan;8(1):e53108. doi: 10.1371/journal.pone.0053108.
  14. Liedtke C, Luedde T, Sauerbruch T, Scholten D, Streetz K, Tacke F, et al. Experimental liver fibrosis research: update on animal models, legal issues and translational aspects. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013 Oct;6(1):19. doi: 10.1186/1755-1536-6-19.
  15. Долгих МС. Перспективы терапии печеночной недостаточности с помощью стволовых клеток. Биомед Химия. 2008;54(4):376-91.
  16. Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH, Li VS, van de Wetering M, et al. In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration. Nature. 2013 Feb;494(7436):247-50. doi: 10.1038/nature11826.
  17. Mitaka T; Ooe H. Characterization of hepatic-organoid cultures. Drug Metab Rev. 2010 Aug;42(3):472-81. doi: 10.3109/03602530903492020.
  18. Yoshizato K. Growth potential of adult hepatocytes in mammals: highly replicative small hepatocytes with liver progenitor-like traits. Dev Growth Differ. 2007 Feb;49(2):171-84. doi: 10.1111/j.1440-169x.2007.00918.x.
  19. Szkolnicka D, Hay DC. Concise review: advances in generating hepatocytes from pluripotent stem cells for translational medicine. Stem Cells. 2016 Jun;34(6):1421-26. doi: 10.1002/stem.2368.
  20. Лабезник ЛБ, Голованова ЕВ, Слупская ВА, Трубицына ИЕ, Гендриксон ЛН, Князев ОВ, и др. Реалии и перспективы использования клеточных технологий для лечения хронических диффузных заболеваний печени. Эксперим и Клин Гастроэнтерология. 2011;(6):3-10.
  21. Katoonizadeh A, Poustchi H, Malekzadeh R. Hepatic progenitor cells in liver regeneration: current advances and clinical perspectives. Liver Int. 2014 Nov;34(10):1464-72. doi: 10.1111/liv.12573.
  22. Hamooda M. Hepatocyte transplantation in children with liver cell failure. Electron Physician. 2016 Oct;8(10):3096-01. doi: 10.19082/3096.
  23. Александров ВН, Камилова ТА, Калюжная ЛИ, Кривенцов АВ, Фирсанов ДВ, Чирский ВС, и др. Клеточная терапия цирроза печени. Вестн Рос Воен-Мед Акад. 2014;(1):197-202.
  24. Wang Y, Yu X, Chen E, Li L. Liver-derived human mesenchymal stem cells: a novel therapeutic source for liver diseases. Stem Cell Res Ther. 2016 May;7(1):71. doi: 10.1186/s13287-016-0330-3.
  25. Adas G, Koc B, Adas M, Duruksu G, Subasi C, Kemik O, et al. Effects of mesenchymal stem cells and VEGF on liver regeneration following major resection. Langenbecks Arch Surg. 2016 Aug;401(5):725-40. doi: 10.1007/s00423-016-1380-9.
  26. Shevela EY, Starostina NM, Pal’tsev AI, Shipunov MV, Zheltova OI, Meledina IV, et al. Efficiency of cell therapy in liver cirrhosis. Bull Exp in Biol Med. 2016 Feb;160(4):542-47. doi: 10.1007/s10517-016-3215-7.
  27. Oldhafer F, Bock M, Falk CS, Vondran FWR. Immunological aspects of liver cell transplantation. World J Transplant. 2016 Mar;6(1):42-53. doi: 10.5500/wjt.v6.i1.42.
  28. Лабезник ЛБ, Голованова ЕВ, Слупская ВА, Князев ОВ, Гедриксон ЛН, Хомерики СГ, и др. Мезенхимальные стволовые клетки в лечении хронических заболеваний печени – от эксперимента к клинической практике. Эксперим и Клин Гастроэнтерология. 2012;(6):13-19.
  29. Sayyed HG, Osama A, Idriss NK, Sabry D, Abdelrhim AS, Bakry R. Comparison of the therapeutic effectiveness of human CD34+ and rat bone marrow mesenchymal stem cells on improvement of experimental liver firosis in Wistar rats. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2016 Sep30;8(3):128-39. eCollection 2016.
  30. Amiri F, Molaei S, Bahadori M, Nasiri F, Deyhim MR, Jalili MA, et al. Autophagy-modulated human bone marrow-derived mesenchymal stem cells accelerate liver restoration in mouse models of acute liver failure. Iran Biome J. 2016 Jul;20(3):135-44. doi: 10.7508/ibj.2016.03.002.
  31. Cavallari C, Fonsato V, Herrera MB, Bruno S, Tetta C, Camussi G. Role of lefty in the anti tumor activity of human adult liver stem cells. Oncogene. 2013 Feb;32(7):819-26. doi: 10.1038/onc.2012.114.
  32. Zhu X, He B, Zhou X, Ren J. Effects of transplanted bone-marrow-derived mesenchymal stem cells in animal models of acute hepatitis. Cell Tissue Res. 2013 Mar;351(3):477-86. doi: 10.1007/s00441-012-1524-3.
  33. Azandeh S, Gharravi AM, Orazizadeh M, Khodadi A, Tabar MH. Improvement of mesenchymal stem cell differentiation into the endoderm lineage by four step sequential method in biocompatible biomaterial. Bioimpacts. 2016 Mar; 6(1):9-13. doi: 10.15171/bi.2016.02.
  34. Deng Y, Zhang Y, Ye L, Zhang T, Cheng J, Chen G, et al. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells instruct monocytes towards an IL10-producing phenotype by secreting IL6 and HGF. Sci Rep. 2016 Dec;6:37566. doi: 10.1038/srep37566.
  35. Guo Y, Chen B, Chen LJ, Zhang CF, Xiang C. Current status and future prospects of mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis. J Zhejiang Univ Sci B. 2016 Nov;17(11):831-41.
  36. Winkler S, Hempel M, Bruckner S, Mallek F, Weise A; Liehr T, et al. Mouse white adipose tissue-derived mesenchymal stem cells gain pericentral and periportal hepatocyte features after differentiation in vitro, which are preserved in vivo after hepatic transplantation. Acta Physiol (Oxf). 2015 Oct;215(2):89-104. doi: 10.1111/apha.12560.
  37. Fu Y, Deng J, Jiang Q, Wang Y, Zhang Y, Yao Y, et al. Rapid generation of functional hepatocytelike cells from human adipose-derived stem cells. Stem Cell Res Ther. 2016 Aug;7(1):105. doi: 10.1186/s13287-016-0364-6.
  38. Terai S, Tsuchiya A. Status of and candidates for cell therapy in liver cirrhosis: overcoming the «point of no return» in advanced liver cirrhosis. J Gastroenterol. 2016 Sep 8. doi: 10.1007/s00535-016-1258-1.
  39. Tolosa L, Caron J, Hannoun Z, Antoni M, Lоpez S, Burks D, et al. Transplantation of hESC-derived hepatocytes protects mice from liver injury. Stem Cell Res Ther. 2015 Dec12;6:246. doi: 10.1186/s13287-015-0227-6.
  40. Zheng S, Yang J, Yang J, Tang Y, Shaо Q, Guo L, et al. Transplantation of umbilical cord mesenchymal stem cells via different routes in rats with acute liver failure. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Dec;8(12):15854-62.
  41. Mubbacha F, Settmacherb U, Dirschc O, Xiea C, Dahmena U. Bioengineered livers: a new tool for drug testing and a promising solution to meet the growing demand for donor organs. Eur Surg Res. 2016 Jul;57(3-4):224-39. doi: 10.1159/000446211.
  42. Долгих МС. Клинический опыт трансплантации гепатоцитов для лечения печеночной недостаточности. Клин Медицина. 2012;(4):18-22.
  43. Nagamoto Y, Takayama K, Ohashi K, Okamoto R, Sakurai F, Tachibana M, et al. Transplantation of a human iPSC-derived hepatocyte sheet increases survival in mice with acute liver failure. J Hepatol. 2016 Jan-May;64(5):1068-75. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.004.
  44. Иванов ДВ, Рязанов АИ, Хадарцев АА. Трансплантация гепатоцитов в лечении заболеваний печени – настоящее и будущее. Вест Новых Мед Технологий. 2006;XIII(3):39-44.
  45. Liu Y, Yang X, Jing Y, Zhang S , Zong C, Jiang J, et al. Contribution and mobilization of mesenchymal stem cells in a mouse model of carbon tetrachloride-induced liver fibrosis. Sci Reр. 2015 Dec 8;5:17762. doi: 10.1038/srep17762.
  46. Vosough M, Moossavi S, Mardpour S, Akhlaghpoor S, Azimian V, Jarughi N, et al. Repeated intraportal injection of mesenchymal stem cells in combination with pioglitazone in patients with compensated cirrhosis: a clinical report of two cases. Arch Iran Med. 2016 Feb;19(2):131-36. doi: 0161902/AIM.0011.
  47. Lee SC, Jeong HJ, Lee SK, Kim SJ. Lipopolysaccharide preconditioning of adipose-derived stem cells improves liver-regenerating activity of the secretome. Stem Cell Res Ther. 2015 Apr14;6:75. doi: 10.1186/s13287-015-0072-7.
  48. Kochat V, Baligar P, Maiwall R, Mukhopadhyay A. Bone marrow stem-cell therapy for genetic and chronic liver diseases. Hepatol Int. 2014 Apr;8(2):166-78. doi: 10.1007/s12072-013-9499-z.
  49. Chang N, Ge J, Xiu L, Zhao Z, Duan X, Tian L, et al. HuR mediates motility of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells triggered by sphingosine 1-phosphate in liver fibrosis. J Mol Med (Berl). 2016 Aug. doi: 10.1007/s00109-016-1460-x.
  50. Tan CY, Lai RC, Wong W, Dan YY, Lim SK, Ho HK. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote hepatic regeneration in drug-induced liver injury models. Stem Cell Res Ther. 2014 Jun10;5(3):76. doi: 10.1186/scrt465.
  51. Сергеева АС, Пивоваров ЮИ, Курильская ТЕ, Рунович АА. Клеточная терапия в лечении печеночной недостаточности. Бюл ВСНЦ СО РАМН. 2005;(7):119-24.
  52. Повещенко АФ, Повещенко ОВ, Коненков ВИ. Современные достижения в создании методов изучения миграции стволовых клеток. Вестн РАМН. 2013;(9):46-51.
  53. Zhou P, Wirthlin L, McGee J, Annett G, Nolta J. Contribution of human hematopoie tic stem cells to liver repair. Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):411-19. doi: 10.1007/s00281-009-0166-3.
    54.Cen P, Chen J, Nu C, Fan L, Wang J, Li L. Noninvasive in-vivo tracing and imaging of transplanted stem cells for liver regeneration. Stem Cell Res Ther. 2016 Sep;7(1):143. doi: 10.1186/s13287-016-0396-y.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь,
г. Витебск, пр. Фрунзе, д. 27,
УО «Витебский государственный
медицинский университет»,
кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии,
тел. моб.: + 375 33 675 76 99,
тел. раб.: 8 0212 60-29-14 ,
e-mail: lebedeva.ya-elenale2013@yandex.ru,
Лебедева Елена Ивановна
Cведения об авторах:
Щастный А.Т., д.м.н., профессор, ректор УО «Витебский государственный медицинский университет».
Сушков С.А., к.м.н., доцент, проректор по НИР УО «Витебский государственный медицинский университет».
Мяделец О.Д., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии УО «Витебский государственный медицинский университет».
Лебедева Е.И., к.б.н., ассистент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии УО «Витебский государственный медицинский университет».
Контакты | ©Витебский государственный медицинский университет, 2007